Effetti di liraglutide su peso, sazietà e funzioni gastriche in pazienti obesi: studio pilota randomizzato controllato

Halawi H et al, Lancet Gastroenterol Hepatol 2017 doi: 10.1016/S2468-1253(17)30285-6

Premesse

Liraglutide, agonista recettoriale a lunga durata d’azione di GLP-1, è approvata per il trattamento dell’obesità; I suoi meccanismi d’azione sono tuttavia non del tutto chiariti. Sono stati confrontati gli effetti del trattamento con liraglutide per 16 settimane su motilità gastrica, sazietà e peso in individui obesi .

Metodi

In uno studio pilota randomizzato controllato in doppio cieco monocentrico (presso la Mayo Clinic, Rochester, MN, USA), i partecipanti erano assegnati casualmente (1:1) attraverso uno schema computerizzato a ricevere sottocute liraglutide a una dose di 3.0 mg o placebo, uniti a counseling standardizzato nutrizionale e comportamentale. Partecipanti e investigatori erano all’oscuro del trattamento assegnato. Sono stati inclusi nello studio soggetti altrimenti sani di età 18-65 anni con BMI superiore a 30 kg/m2. Liraglutide o placebo venivano incrementati di 0.6 mg/die per settimana durante le prime 5 settimane, con dosaggio continuato poi fino alla sedicesima. L’outcome primario are rappresentato da modificazioni del tempo di svuotamento gastrico per solidi misurato come T1/2 o tempo impiegato per svuotare metà di un pasto radiomarcato, misurato alla 5 e 16 settimana in tutti I pazienti che ricevevano almeno una dose del farmaco, tenendo conto dei dati mancanti. Outcome secondari includevano calo di peso alla 5 e 16 settimana, effetto saziante come volume di riempimento e volume massimo tollerato, sazietà e volumi gastrici a digiuno e post-prandiali alla sedicesima settimana. (Trial registrato come numero NCT02647944 ClinicalTrials.gov, chiuso successivamente a nuovi partecipanti).

Risultati

Tra il 18/12/2015 e 1/9/2016 sono stati arruolati 40 soggetti adulti (19 al gruppo liraglutide, 21 al gruppo placebo). In confronto al placebo, liraglutide ritardava lo svuotamento gastrico di solidi a 5 settimane (mediana 70 min vs 4 min; p<0·0001) e a 16 settimane (30·5 min vs -1 min; p=0·025). Il gruppo liraglutide presentava anche maggiore perdita di peso (a 5 settimane: mediana 3·7 kg vs 0·6 kg, p<0·0001; a 16 settimane: 5·3 kg vs 2·5 kg, p=0·0009). L’effetto saziante, valutato come massimo volume tollerato a 16 settimane, era a volume inferiore nel gruppo liraglutide (mediana 750 mL) in confronto al gruppo placebo (1126 mL; p=0·054). Non si riscontravano differenze statisticamente significative tra i gruppi in termini di volume alla sazietà, sazietà o volumi gastrici a digiuno e post-prandiali alla 16 settimana. Analisi post-hoc hanno dimostrato che il tempo impiegato per svuotare metà di un pasto radiomarcato alla 5 settimana correlava con il calo ponderale alla 16 settimana nel gruppo liraglutide (Rs 0·567, p=0·018). La nausea rappresentava l’effetto indesiderato più comune nel gruppo liraglutide (12 su 19) in confronto al placebo (4 su 21).

Interpretazione

Gli effetti di liraglutide sul calo ponderale si associano con un ritardo nello svuotamento gastrico di solidi; la misurazione dello svuotamento gastrico, ad esempio alla 5 settimana di trattamento, potrebbe rappresentare un biomarcatore di risposta terapeutica e potrebbe contribuire a selezionare gli individui da sottoporre a trattamento prolungato con questa classe di farmaci.

COMMENTO

L’utilizzo di liraglutide ha permesso recentemente di ampliare la ristrettissima scelta per il trattamento farmacologico dell’obesità, e l’efficacia del farmaco nell’ottenere un significativo calo ponderale anche in individui obesi non-diabetici è stata confermata ormai da numerosi studi. Lo studio di Halawi e coll. è comunque il primo a dimostrare con strumenti rigorosi sia in termini di disegno sperimentale che di metodologia clinica che liraglutide agisce in misura significativa e, in questo contesto, apparentemente primaria sulla velocità di svuotamento gastrico, il cui rallentamento a 5 settimane predice l’effetto ponderale a 16. Lo studio introduce quindi il concetto che gli effetti gastrici periferici hanno un ruolo centrale tra i meccanismi d’azione del farmaco. Il risultato appare di interesse ancora maggiore in relazione a precedenti evidenze cliniche, anch’esse metodologicamente molto rigorose, di una forte associazione tra elevata velocità di svuotamento gastrico, elevato volume gastrico a digiuno e presenza di obesità (Acosta A et al. Quantitative gastrointestinal and psychological traits associated with obesity and response to weight-loss therapy. Gastroenterology 148:537-546, 2015). In quest’ultimo studio statunitense, la modificazione della motilità gastrica risultava anche contribuire agli effetti ponderali di un trattamento con fentermina e topiramato. Queste evidenze forniscono quindi complessivamente un’importante conferma clinica di un ruolo patogenetico della funzione motoria e della volumetria gastrica nel determinare eccessivo introito calorico e quindi comparsa di obesità. Da un punto di vista clinico, lo studio di Halawi e coll suggerisce inoltre che la misurazione del tempo di svuotamento gastrico a circa un mese dall’inizio del trattamento con liraglutide potrebbe rappresentare un criterio di valutazione della sua efficacia terapeutica, guidando quindi in modo oggettivo la decisione su continuazione e durata della terapia stessa.