Effects of the SGLT2 Inhibitor Dapagliflozin on Energy Metabolism in Patients With Type 2 Diabetes: A randomized, Double –Blind Crossover Trial.

Abstract
Scopo
Gli inibitori dell’SGLT2 aumentano l’escrezione urinaria di glucosio ed hanno effetti benefici sull’outcome cardiovascolare e renale. Il meccanismo d’azione potrebbe coinvolgere effetti metabolici simili alla restrizione calorica dovuti alla perdita urinaria di glucosio. Gli autori hanno studiato gli effetti di dapaglifozin sul metabolismo energetico delle 24 h e sulla sensibilità insulinica in pazienti con diabete tipo 2.
Disegno dello studio e metodi.
26 pazienti affetti da diabete tipo 2 sono stati randomizzati per 5 settimane in uno studio in doppio cieco incrociato dopo un wash-out di 6-8 settimane; è stata usata la calorimetria indiretta per misurare il metabolismo energetico delle 24h e il rapporto di scambio respiratorio ( RER) con la camera metabolica e con cappa ventilata, durante clamp euglicemico-iperinsulinemico a due fasi.
Risultati
I pazienti valutabili ( n: 24) avevano un età media (DS) di 64,2 + 4,6 anni. L’indice di massa corporea (IMC) era 28,2 + 2,4 e l’emoglobina glicata era 6,9%. Dafpaglifozin non alterava la velocità di scomparsa del glucosio mentre la produzione endogena di glucosio a digiuno (EGP) aumentava con il dapaglifozin, La soppressione di EGP e degli acidi grassi liberi indotta dall’insulina era maggiore con il dapaglifozin. Il dispendio energetico delle 24h rimaneva invariato con il dapagliflozin, ma si riduceva il RER durante la veglia e il sonno, risultando in un incremento della differenza veglia/sonno nel RER . Il trattamento con dapaglifozin risultava in un bilancio energetico delle 24h negativo e una maggiore ossidazione degli acidi grassi.
Conclusioni
Il trattamento con dapaglifozin per 5 settimane determinava importanti modificazioni de l metabolismo mimando la restrizione calorica, aumentava l’ossidazione dei grassi, migliorava la sensibilità insulinica a livello del fegato e del tessuto adiposo e migliorava il metabolismo energetico delle 24h.
Commento
Gli inibitori del co-trasportatore2 del sodio-glucosio (SGLT2is) inibiscono il riassorbimento del glucosio e del sodio a livello dei tubuli prossimali renali e sono considerati un valido trattamento aggiuntivo per la terapia del diabete di tipo II per migliorare il controllo glicemico e ridurre moderatamente il peso corporeo e la pressione arteriosa. SGLT2is riducono il rischio cardiovascolare e e il rischio di progressione della malattia renale.. L’effetto primario sul riassorbimento del glucosio e del sodio ha importanti conseguenze a livello metabolico che possono spiegare l’effetto protettivo a livello cardiovascolare e renale.; inoltre la perdita urinaria di circa 50-100 g di glucosio al giorno induce una risposta adattativa a livello metabolico risultando in una forma di moderata restrizione calorica Numerosi sono gli effetti riportati per quanto riguarda il metabolismo glicidico ; il trattamento con gli inibitori di SGLT2 induce un incremento della secrezione di glucagone e riduce la secrezione insulina verosimilmente mediati dalla perdita di glucosio. Altri effetti osservati sono la riduzione della produzione endogena di glucosio, l’aumentata ossidazione degli acidi grass-i durante il digiuno e la riduzione del contenuto intraepatico di grasso. Si è ipotizzato pertanto, che gli inibitori di SGLT2 abbiano un effetto simile alla restrizione calorica sulla spesa energetica delle 24 h e sul metabolismo dei substrati.
In questo studio gli autori hanno esaminato 24 pazienti diabetici in terapia con un inibitore del SGLT2 , il dapaglifozin, per verificare tramite la calorimetria indiretta gli effetti sul bilancio energetico e sulla ossidazione dei substrati e hanno dimostrato che il trattamento con dapaglifozin induceva un bilancio energetico delle 24h negativo e una maggiore ossidazione degli acidi grassi.
Il farmaco si profila quindi come un ottimo coadiuvante non solo per il controllo glicemico ma anche per favorire il calo ponderale nei soggetti affetti da diabete mellito tipo 2 e obesità .
Pur con i limiti dello studio quali il breve periodo di trattamento e il numero limitato dei casi studiati, questi risultati aprono interessanti prospettive terapeutiche; infatti, gli inibitori di SGLT2 potrebbero essere studiati come farmaci antiobesità indipendentemente dalla presenza di diabete, proprio per la proprietà , tra le altre, di indurre un bilancio energetico negativo e una maggiore ossidazione dei substrati .

Paola Fierabracci