Effects of liraglutide on visceral and ectopic fat in adults with overweight and obesity at high cardiovascular risk: a randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.

Background e obiettivi: I depositi di grasso viscerale ed ectopico giocano un ruolo chiave nello sviluppo delle complicanze cardio-metaboliche dell’obesità. L’obiettivo del lavoro è stato valutare gli effetti della somministrazione giornaliera di liraglutide 3 mg sulla distribuzione del grasso corporeo in adulti non diabetici, con sovrappeso/obesità e ad alto rischio cardiovascolare (CV).

Metodi: In questo studio clinico monocentrico di fase 4, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, sono stati reclutati adulti non diabetici, con sindrome metabolica e IMC ≥ 30 kg/m² o ≥ 27 kg/m². Questi soggetti sono stati randomizzati a liraglutide 3 mg al giorno o a placebo, in aggiunta a dieta ipocalorica (deficit calorico giornaliero di 500 kcal) e ad attività fisica per 40 settimane. L’endpoint primario, che consisteva nella variazione percentuale del grasso viscerale, e gli endpoint secondari, che includevano variazioni di volume del grasso corporeo totale, del grasso sottocutaneo addominale, del grasso della regione inferiore del corpo, della massa magra e del grasso epatico, sono stati misurati mediante risonanza magnetica prima e al termine del trattamento.

Risultati: Tra luglio 2017 e febbraio 2020, è stata valutata l’eligibilità di 235 soggetti, di cui 185 sono stati randomizzati (92 a liraglutide, 93 a placebo) e 128 (73 a liraglutide, 55 a placebo) inclusi nell’analisi finale. Questi ultimi avevano un’età media di 50.2±9.4 anni e un IMC medio di 37.7±6.1 kg/m²; nel 92% dei casi erano donne e nel 37% e 24% dei casi di origine afroamericana e ispanica, rispettivamente. La variazione media del grasso viscerale dopo una mediana di 36.2 settimane è stata significativamente maggiore nel gruppo trattato con liraglutide (−12.49±9.3%) rispetto al gruppo placebo (−1.63±12.3%) con una differenza stimata del −10.86% (p<0.0001). Questi effetti si sono mantenuti costanti nei sottogruppi definiti sulla base di età, sesso, etnia, IMC e presenza di prediabete.

Rispetto al placebo, la terapia con liraglutide ha determinato una riduzione maggiore anche dei valori percentuali e assoluti di tutti gli endpoint secondari (grasso corporeo totale, grasso addominale sottocutaneo, grasso della regione inferiore del corpo, grasso epatico e massa magra totale). Le variazioni del peso corporeo correlavano maggiormente con le variazioni del grasso totale e sottocutaneo addominale e in misura minore con il grasso viscerale ed epatico.

Nel gruppo trattato con liraglutide si è osservata una maggiore riduzione della glicemia a digiuno e della Proteina C-reattiva (PCR) e la variazione di quest’ultima era più strettamente correlata alla variazione del grasso viscerale che degli altri depositi adiposi.

Gli eventi avversi più frequenti sono stati di natura gastrointestinale (47% con liraglutide e 13% con placebo) e infezioni del tratto respiratorio superiore (11% con liraglutide e 15% con placebo).

Conclusioni: La terapia con liraglutide 3 mg per 40 settimane in aggiunta alle modifiche dello stile di vita ha determinato una riduzione significativa del grasso viscerale in adulti non diabetici, con sovrappeso/obesità e ad alto rischio CV.

Commento: Questo studio, che ha avuto il supporto dell’azienda farmaceutica Novo Nordisk, offre una nuova e chiara evidenza di come la terapia con liraglutide 3 mg sia in grado di ridurre in maniera significativa i depositi adiposi maggiormente implicati nello sviluppo delle complicanze cardio-metaboliche dell’obesità, ovvero quelli nelle sedi viscerali. Studi precedenti hanno indagato l’effetto di liraglutide 1.8 mg sulla distribuzione del grasso, ma in piccoli campioni di pazienti con diabete o prediabete e con risultati non sempre concordi. Per quanto riguarda la terapia con liraglutide 3 mg, una sotto-analisi condotta su 29 soggetti diabetici sottoposti a TC dell’addome prima e dopo 20 settimane di trattamento aveva già messo in evidenza una riduzione del grasso viscerale di circa il 6% rispetto ai soggetti del gruppo placebo (Astrup A et al. Int J Obes 2012). In questo studio, invece, la riduzione del grasso viscerale rispetto al placebo è maggiore del 10%, ma soprattutto colpisce come l’effetto relativo della liraglutide sulla riduzione del grasso viscerale sia due volte maggiore (−12.49%) di quello sul peso corporeo (−6.59%). Questo risultato ha portato gli autori a suggerire un effetto della liraglutide sulla distribuzione del grasso almeno in parte indipendente dal suo effetto sul peso. Tuttavia, considerando che anche il calo ponderale secondario a interventi sullo stile di vita è risultato associato a una riduzione relativamente ampia del grasso viscerale (Neeland IJ Lancet Diabetes Endocrinol 2019), l’ipotesi che gli effetti della liraglutide su questo compartimento adiposo altamente lipolitico siano da imputare a un suo specifico effetto farmacologico richiede ulteriori studi.

Lo studio ha, inoltre, limite di non essere stato disegnato per valutare le differenze statistiche degli effetti della liraglutide sui diversi compartimenti adiposi, pertanto non è noto se la liraglutide riduca preferenzialmente i depositi adiposi viscerali e il grasso epatico rispetto ad altri depositi.

Un aspetto interessante dello studio è il riscontro di una riduzione significativa della PCR a seguito del trattamento con il farmaco anche in soggetti non diabetici (solo nel 4% dei casi con prediabete).

Resta ancora da chiarire da cosa sia mediato l’effetto di protezione CV della terapia con liraglutide 1.8 mg nei pazienti diabetici e ad alto rischio CV messo in evidenza dallo studio LEADER. Oltre che all’azione antinfiammatoria e antiaterogena della molecola riportata in studi preclinici, si ipotizza che l’effetto di cardioprotezione del farmaco sia mediato dai suoi stessi effetti metabolici, tra i quali la riduzione dell’HbA1c (Buse JB et al. Diabetes Care 2020). In tale contesto, quindi, i dati di questo studio potrebbero fornire una ulteriore possibile spiegazione degli effetti benefici del farmaco sul rischio CV descritti nei pazienti diabetici.

Effects of liraglutide on visceral and ectopic fat in adults with overweight and obesity at high cardiovascular risk: a randomised, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.

Neeland IJ, Marso SP, Ayers CR, Lewis B, Oslica R, Francis W, Rodder S, Pandey A, Joshi PH.

Lancet Diabetes Endocrinol. 2021 Sep;9(9):595-605. doi: 10.1016/S2213-8587(21)00179-0. Epub 2021 Aug 3