La densità dei recettori di tipo 1 dei cannabinoidi è aumentata durante attivazione acuta del tessuto adiposo bruno

Diabetes. 2018 Apr 12. pii: db171366. doi: 10.2337/db17-1366. [Epub ahead of print]

Cannabinoid Type 1 Receptors are Upregulated During Acute Activation of Brown Adipose Tissue.

Lahesmaa M, Eriksson O, Gnad T, Oikonen V, Bucci M, Hirvonen J, Koskensalo K, Teuho J, Niemi T, Taittonen M, Lahdenpohja S, Din MU, Haaparanta-Solin M, Pfeifer A, Virtanen KA, Nuutila P.
PMID: 29650773

L’attivazione del tessuto adiposo bruno (BAT) potrebbe rappresentare un approccio al trattamento dell’obesità e delle malattie metaboliche nell’uomo. L’obesità è associata ad un’aumentata espressione del sistema endocannabinoide, ed è stato dimostrato che l’inibizione del recettore di tipo 1 dei cannabinoidi (CB1R) causa perdita di peso e diminuzione dei fattori di rischio cardiometabolico. Questi effetti potrebbero essere in parte mediati da un aumento del metabolismo del BAT, poiché vi è evidenza che l’antagonismo del recettore CB1R attiva il BAT nei roditori

Al fine di investigare il significato del recettore CB1R nell’ambito della funzione del BAT, abbiamo quantificato la densità del CB1R nel BAT umano e di roditore utilizzando il radioligando [¹⁸F]FMPEP-d₂ per tomografia ad emissione di positroni (PET) ed abbiamo in parallelo misurato l’attivazione del BAT con l’analogo del glucosio [¹⁸F]FDG. L’attivazione mediante esposizione a freddo ha condotto ad un aumento marcato della densità del CB1R e dell’utilizzazione di glucosio nel BAT in uomini normopeso. Similmente, l’agonismo dei recettori β3 è risultato in un incremento di densità dei CB1R nei ratti. Al contrario, uomini in sovrappeso con una ridotta attività del BAT hanno esibito una riduzione dei CB1R nel BAT, ad indicare una regolazione alterata del sistema endocannabinoide. Biopsie guidate dalle immagini hanno confermato l’espressione di RNA messaggero di CB1R nel BAT umano. In aggiunta, l’inibizione dei CB1R in adipociti bruni si è tradotta in un aumento dell’utilizzazione del glucosio e della lipolisi. I nostri risultati mettono in risalto che i CB1R hanno un ruolo nella regolazione del BAT umano e che il CB1R rappresenta un nuovo bersaglio terapeutico per l’attivazione del BAT nell’uomo.

Commento

Questo lavoro contribuisce alla prospettiva di modulare farmacologicamente l’attività dei recettori CB1R, selettivamente nei tessuti periferici, evitando effetti indesiderati a livello del sistema nervoso centrale. Il lavoro utilizza studi clinici e preclinici, in vivo ed in vitro, con una serie di stimoli agonisti ed antagonisti del CB1R. L’interesse dei risultati è duplice. Da un lato l’evidenza di un’elevata densità di siti di legame dei CB1R nel BAT e della relazione con il metabolismo del tessuto sostiene la potenziale rilevanza di questo meccanismo nel controllo del peso corporeo e dall’altro il lavoro offre uno strumento di imaging per il monitoraggio dell’espressione di recettori CB1R nell’uomo, fornendo informazioni su tessuti diversi, oltre al BAT (adiposo bianco, cerebrale, muscolare). Alcuni dati rimangono da chiarire, come la mancata modulazione metabolica del BAT nei roditori trattati con CB1R antagonisti, a fronte di una modulazione efficace in vitro. Secondo l’attuale interpretazione, l’aumento di espressione dei CB1R potrebbe avere un ruolo di contenimento della risposta termogenetica nell’individuo normopeso, e la riduzione di CB1R e metabolismo del BAT nell’obesità potrebbe essere il risultato di un processo di desensibilizzazione. La complessità di questi feedback rimane ancora da comprendere.