Cell Metabolism – GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss

Introduzione: La dieta chetogenica (DC) viene indicata nella gestione del paziente affetto da obesità anche se ad oggi i meccanismi attraverso i quali questo regime dietetico contribuisca alla riduzione del peso corporeo, devono ancora essere del tutto chiariti.

Metodi e risultati: In questo lavoro viene mostrato che la DC determina una riduzione dell’assunzione di cibo nell’uomo, nel maiale e nel topo in associazione all’incremento del fattore di crescita e differenziamento 15 (GDF15). Nei topi knockout (KO) per GDF15 o per il suo recettore (GFRAL), gli effetti della DC scompaiono a dimostrazione del ruolo fondamentale di questa proteina nella riduzione del peso in animali sottoposti a DC. L’espressione di GDF15 negli epatociti murini aumenta in seguito a DC mentre quando la proteina viene bloccata mediante vettore adenovirale 8 (AAV8), l’effetto della DC scompare rafforzando l’ipotesi che GDF15 abbia origine epatica. A supporto di ciò, i dati ottenuti in questo studio mostrano che la DC attiva PPARG a livello epatico che legandosi alla regione regolatoria di GDF15, ne determina un aumento della trascrizione e dalla concentrazione plasmatica. Topi KO per PPARG epatico, mostrano ridotti livelli di GDF15 e una significativa riduzione della risposta alla DC che potrebbe essere ripristinata inducendo un’iperespressione di GDF15 o utilizzando la proteina ricombinante.

Conclusioni: I dati ottenuti da questo studio mostrano l’esistenza di un meccanismo dipendente da GDF15 precedentemente inesplorato che potrebbe essere alla base della gestione dell’obesità mediata dalla DC.

Commento: Il fattore di crescita e differenziamento 15 (GDF15) appartiene alla superfamiglia dei fattori di crescita trasformanti β (TGFβ) caratterizzati già in numerosi laboratori a partire dal 1990. Si tratta di una proteina la cui concentrazione aumenta in modo direttamente proporzionale allo stress cellulare nelle malattie croniche come l’obesità, la malattia cardiaca, renale ed epatica e in numerose forme di cancro. L’aumento dei livelli circolanti di GDF15, riduce l’assunzione di cibo e il peso corporeo nei modelli animali, effetto in gran parte indipendente da altri ormoni implicati nella regolazione dell’appetito quali leptina, grelina e GLP-1. GDF15 viene prodotto da differenti tessuti quali fegato, rene, intestino e placenta, in risposta a stimoli di diversa natura. La sua iper-espressione o la somministrazione della molecola ricombinante in condizione di obesità, sono in grado di migliorare i parametri metabolici riducendo il senso di fame e l’infiammazione.

In uno studio (https://doi.org/10.1038/s41586-023-06249-4) condotto su modelli murini è stato dimostrato che, oltre a diminuire l’appetito, GDF15 contrasta le riduzioni compensatorie del dispendio energetico favorendo una maggiore perdita di peso. Ciò avverrebbe attraverso la via di segnale mediata da GFRAL (GDF15-GFRAL-β-adrenergic-dependent signalling axis) determinando un’aumentata ossidazione degli acidi grassi e del ciclo futile del calcio a livello del muscolo scheletrico in condizioni di restrizione calorica. Numerosi lavori dimostrano che l’attività di GDF15 è strettamente correlata a FGF21: entrambe le epatoproteine stanno emergendo come elementi chiave nello stimolare SNC e tessuti periferici, a ridurre l’assunzione di cibo ed aumentare il dispendio energetico. Il ruolo di FGF21 nell’aumentare la spesa energetica, è ormai noto: esperimenti condotti su modelli murini KO per GDF15, mostrano che nei topi GDF15 -/- sottoposti a DC, si assiste ad un aumento dell’espressione dell’mRNA epatico e dei livelli circolanti di FGF21 proporzionali a quello che si ha nei topi WT. Utilizzando nello stesso modello KO un anticorpo neutralizzante FGF21, è stato dimostrato come l’aumento della spesa energetica si equivalga tra i i due modelli murini messi a confronto (GDF15 -/- vs WT) alimentati o con DC o con dieta ad alto contenuto di grassi.

Questi risultati, in associazione con gli aItri dati presenti in letteratura, suggeriscono che l’effetto anti-obesità della DC sia mediato dall’azione congiunta di GDF15, che riduce l’assunzione di cibo e FGF21 principale responsabile dell’aumento della spesa energetica.

GDF15 is a major determinant of ketogenic diet-induced weight loss.

Lu JF, Zhu MQ, Xia B, Zhang NN, Liu XP, Liu H, Zhang RX, Xiao JY, Yang H, Zhang YQ, Li XM, Wu JW.

Cell Metab. 2023 Dec 5;35(12):2165-2182.e7. doi: 10.1016/j.cmet.2023.11.003.

 

 

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