Autore :
SIO

Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism

Contributo di Guglielmi

Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism
Effetto anti-tumorale del grasso bruno mediato dall’alterazione del metabolismo dopo esposizione al freddo

Background: Il metabolismo energetico della maggior parte delle cellule tumorali che ne permette crescita, invasività locale e capacità di dare metastasi a distanza, sfrutta la glicolisi aerobia (o effetto Warburg). L’uptake di glucosio è essenziale per questo processo così come per la termogenesi attivata da freddo o da farmaci nel grasso bruno (BAT).
Obiettivi: L’obiettivo di questo studio è stato indagare gli effetti metabolici dell’attivazione del BAT sulla crescita tumorale.
Metodi: In questo studio sono state valutate la crescita tumorale e la sopravvivenza di topi con neoplasie o nei quali erano stati impiantati diversi tipi di tumori solidi (carcinoma del colon-retto e della mammella, fibrosarcoma, melanoma e adenocarcinoma del pancreas) dopo esposizione a 4 o 30 °C per 15-30 giorni. Al fine di traslare i risultati preclinici, è stato condotto uno studio pilota su 6 individui sani e 1 paziente oncologico.
Risultati: L’esposizione al freddo ha migliorato la sopravvivenza degli animali e marcatamente, seppur reversibilmente, ridotto la crescita dei tumori. Oltre a ridurre la proliferazione delle cellule tumorali, ha modificato il microambiente riducendo l’angiogenesi e migliorando l’ipossia del tessuto tumorale senza incrementi dell’apoptosi cellulare. L’inibizione della crescita tumorale era mediata dall’attivazione del BAT che utilizzando il glucosio per la termogenesi ne riduceva la disponibilità per il metabolismo energetico delle cellule tumorali. Infatti, mentre alla PET-TC eseguita in condizioni di termoneutralità (30 °C) il 18F-FDG si accumulava prevalentemente nel tessuto tumorale, l’esposizione al freddo ne determinava una ridistribuzione a livello del BAT interscapolare con marcata riduzione del suo uptake da parte del tumore. Attraverso analisi di genomica e proteomica è stata evidenziata una riprogrammazione del metabolismo del tessuto tumorale a seguito dell’esposizione al freddo con inibizione dell’uptake di glucosio e della via glicolitica.
A conferma del ruolo centrale del BAT nell’inibizione della crescita tumorale, la sua rimozione chirurgica, la delezione del gene codificante Ucp1 (il mediatore chiave della termogenesi nel BAT) e la dieta ad alto contenuto di glucosio erano in grado di abolire gli effetti dell’esposizione al freddo sulla crescita tumorale negli animali. L’attivazione del BAT ottenuta con la somministrazione di un β3-agonista selettivo (CL-316,243) ha riprodotto gli effetti dell’esposizione al freddo sulla proliferazione delle cellule tumorali.
In uno studio pilota, l’esposizione di 6 individui sani (M/F 3/3; età 22-25 anni) in abiti leggeri a 16 °C per 2–6 h al giorno per 14 giorni consecutivi ha determinato una sensibile attivazione del BAT nelle regioni sopraclaveare, cervicale e parasternale valutata mediante PET-TC con 18F-FDG. Similmente, in un paziente (M; 18 anni) affetto da linfoma di Hodgkin in trattamento chemioterapico attivo, l’esposizione a 22 °C per 7 giorni ha significativamente attivato il BAT e ridotto l’uptake di glucosio nel tessuto tumorale.
Conclusioni: Queste osservazioni aprono la strada a un nuovo paradigma per la terapia del cancro e permettono di ipotizzare che l’esposizione a temperature moderatamente ridotte e l’attivazione del BAT ottenuta anche attraverso approcci farmacologici possano in futuro giocare un ruolo nel trattamento del cancro.
Commento: Che la crescita tumorale fosse molto sensibile alla deprivazione di glucosio era noto e aveva già in passato costituito il razionale degli studi sugli effetti delle diete a basso indice glicemico nei pazienti oncologici (Lien EC Nature 2021). Tuttavia, questo studio è pionieristico in quanto fornisce la prima evidenza che l’attivazione del BAT sia in grado di “affamare” le cellule tumorali e di essere potenzialmente utile nel trattamento di varie forme di cancro.

Sebbene non si possano trarre conclusioni dai dati su pochi pazienti e non sia noto come l’attivazione del BAT impatti clinicamente sulla crescita del tumore nel lungo termine, lo studio pilota nell’uomo ne dimostra la plausibilità e la potenziale rilevanza clinica.
L’osservazione che nell’animale il trattamento con un β3-agonista (CL-316,243) produce gli stessi effetti anti-tumorali dell’esposizione al freddo apre la strada all’approccio farmacologico, ben più praticabile nell’uomo di quello ambientale. Tuttavia, a tale proposito è opportuno ricordare come i β3-agonisti (es. CL-316,243, mirabegron) non determinino solo l’attivazione del BAT, che nelle condizioni sperimentali è risultato l’organo responsabile del “furto” di glucosio, ma anche il browning del grasso bianco che si ritiene possa favorire lo sviluppo di cachessia neoplastica e quindi essere svantaggioso in alcuni pazienti oncologici (Kir S Nature 2014). Un’altra possibile criticità relativa all’uso del BAT a fini terapeutici su ampia scala è che solo una piccola percentuale di adulti (circa il 10%) ne possiede quantità rilevabili per ragioni che restano da definire (Becher T Nat Med 2021). Infine, viene anche da chiedersi se il prevalere del BAT nell’uptake del glucosio rispetto al tumore possa essere influenzato anche dalla massa e dall’attività metabolica di quest’ultimo. Questo potrebbe infatti limitare il potenziale terapeutico del BAT solo ad alcuni tipi di tumore e ad alcuni stadi di malattia.
Gli effetti anti-tumorali dell’attivazione del BAT possono essere molteplici. Il BAT potrebbe, infatti, non solo competere per l’uptake di glucosio compromettendo la produzione di ATP nelle cellule tumorali, ma anche ridurre la disponibilità di lipidi per la sintesi delle membrane cellulari, rilasciare metaboliti intermedi in grado di contrastare l’effetto Warburg, e ridurre l’infiammazione che, come noto, gioca un ruolo nella genesi e nella progressione dei tumori.
Infine, i risultati di questo studio costituiscono un’ulteriore prova che le alterazioni del metabolismo energetico possono influenzare la crescita dei tumori. Questo concetto può essere anche esteso a condizioni metaboliche opposte come l’obesità e il sovrappeso che potrebbero favorire la crescita e la progressione dei tumori anche garantendo un’elevata disponibilità di metaboliti energetici alle cellule tumorali (Iwamoto H Cell Metab 2018; Cao Y J Clin Invest 2019).

Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism
Takahiro Seki, Yunlong Yang, Xiaoting Sun, Sharon Lim, Sisi Xie, Ziheng Guo, Wenjing Xiong, Masashi Kuroda, Hiroshi Sakaue, Kayoko Hosaka, Xu Jing, Masahito Yoshihara, Lili Qu, Xin Li, Yuguo Chen & Yihai Cao
Nature. 2022 Aug;608(7922):421-428. doi: 10.1038/s41586-022-05030-3. Epub 2022 Aug 3.

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