Associazione tra adiposità e sintomi atipici della depressione: il ruolo delle alterazioni metaboliche

Contesto È stato di recente dimostrato che l’adiposità è collegata ai sintomi atipici (SA) della depressione. Utilizzando la tecnica della genomica, gli autori di questo studio hanno voluto separare l’effetto dell’adiposità da quello di altre alterazioni metaboliche e indagare se il legame tra obesità e SA della depressione dipendesse dalla presenza di alterazioni metaboliche.

Metodi Il campione esaminato proveniva da due grandi coorti (la coorte NEO con 5734 pazienti e quella NESDA con 2238 pazienti) per un totale di 7972 partecipanti a cui è stata somministrata la scala IDS-SR30 (Inventory of Depressive Symptomatology) per indagare la presenza e la severità di 30 sintomi depressivi. Per ricavare il profilo con sintomi atipici è stata usata la somma di 4 sintomi: aumento dell’appetito (iperfagia), aumento di peso, basso livello di energia e paralisi plumbea. In entrambe le coorti oggetto di studio sono stati ricavati due genetic risk score – GRS (punteggio di rischio genetico): il primo (GRS-MHA, obesità con buon profilo metabolico) che includeva 14 SNP e si associava a maggiore adiposità corporea ma con un profilo metabolico favorevole valutato tramite i biomarcatori di colesterolo HDL, globulina legante gli ormoni sessuali, trigliceridi, insulina a digiuno, adiponectina e alanina transaminasi; il secondo (GRS-MUA, obesità con profilo metabolico sfavorevole) che includeva 76 SNP collegati a un’adiposità più elevata ma con un profilo metabolico dannoso/svantaggioso. Sono state, quindi, stimate le associazioni tra profilo depressivo con SA e i due GRS.

Risultati Questi i risultati principali:

1) sia GRS-MUA che GRS-MHA si sono associati a una maggiore adiposità corporea.

2) gli stessi parametri, tuttavia, sono stati associati in modo differente ai biomarcatori del profilo metabolico: GRS-MUA si associava ad alta glicemia a digiuno e basso colesterolo HDL mentre GRS-MHA era collegato a un profilo metabolico favorevole con glicemia a digiuno più bassa e colesterolo HDL più alto. Nessuno dei due risk score si associava ad altri biomarcatori infiammatori come proteina C-reattiva e IL-6.

3) nei risultati aggregati per la valutazione dell’associazione tra i due punteggi di rischio genetico (GRS-MUA, GRS-MHA) e il profilo SA della depressione solo GRS-MUA era specificamente associato a un punteggio SA più elevato (β = 0,03, IC 95%: 0,01; 0,05), mentre non vi era alcuna associazione tra GRS-MHA e SA (β = -0,01 , IC al 95%: – 0,03; 0,01).

Conclusioni Questi risultati suggeriscono che il legame stabilito tra adiposità e sintomi atipici della depressione emerge in presenza di alterazioni metaboliche che possono rappresentare il substrato di collegamento tra le due condizioni.

Commento Obesità e depressione sono due condizioni complesse e molto eterogenee e spesso sovrapposte. Non tutti gli individui con depressione, però, presentano anche obesità e non tutte le persone con obesità soffrono anche di depressione. In più, i pazienti non sono tutti uguali! Questa eterogeneità, oggi sempre più oggetto di studi, ha permesso di identificare profili differenti: da un lato l’obesità associata a un profilo metabolico sfavorevole intrecciato con malattie cardio-metaboliche, alterazioni endocrinologiche e infiammazioni ma anche quella “metabolicamente sana” dove l’incremento ponderale non è associato a queste alterazioni metaboliche; dall’altro il profilo di depressione atipica caratterizzata da ipersonnia, iperfagia, aumento di peso, basso livello di energia e paralisi plumbea.

Studi su larga scala hanno dimostrato una chiara associazione tra aumento dell’adiposità corporea e il profilo atipico della depressione e una associazione tra depressione con caratteristiche atipiche ed alterazioni immuno-metaboliche (es., BMI, glicemia, infiammazione di basso grado). Le più recenti evidenze genomiche hanno identificato due genetic risk score – GRS (punteggio di rischio genetico che riflette la predisposizione genetica di un individuo per una determinata caratteristica): il primo per l’adiposità metabolicamente sana (GRS-MHA), il secondo GRS per l’adiposità associata a un profilo metabolicamente sfavorevole (GRS-MUA), entrambi valutati tramite i biomarcatori di colesterolo HDL, globulina legante gli ormoni sessuali, trigliceridi, insulina a digiuno, adiponectina e alanina transaminasi.

Gli autori, che in uno studio precedente non hanno osservato modelli di associazione tra i due GRS e la depressione complessiva, nel presente studio hanno analizzato uno specifico profilo dei sintomi della depressione, quello atipico. Gli autori hanno utilizzato la genomica per separare l’effetto dell’adiposità da quello delle alterazioni metaboliche per esaminare se il legame tra obesità e sintomi atipici dipendesse dalle alterazioni metaboliche. Sebbene entrambi gli scores GRS-MUA e GRS-MHA fossero predittivi di un elevato livello di adiposità corporea totale, il risultato più innovativo è la dimostrazione che il profilo con sintomi atipici della depressione era specificamente associato all’indice GRS-MUA che indicava la predisposizione all’aumento di peso accompagnato ad un profilo metabolico sfavorevole e suggerendo che queste alterazioni metaboliche possono rappresentare il substrato di collegamento tra le due condizioni.

I meccanismi alla base di questa relazione tra adiposità e questo specifico profilo depressivo sono ancora sconosciuti. Il modello transdiagnostico della depressione immuno-metabolica recentemente introdotto suggerisce che le alterazioni metaboliche e l’infiammazione agiscono come un substrato condiviso che influenza lo sviluppo di sintomi specifici comuni alla depressione e all’obesità. In maniera innovativa, però, il presente studio ha identificato un potenziale ruolo per le alterazioni metaboliche nel legame tra obesità e profilo dei sintomi atipici suggerendo che questo possa essere indipendente e complementare rispetto a quello delle alterazioni infiammatorie. Non a caso, i due GRS non si sono associati ai biomarcatori infiammatori comunemente collegati al profilo di depressione atipica. Ciò potrebbe suggerire che i livelli di biomarcatori infiammatori possano dipendere da percorsi sottostanti indipendenti da quelli delle alterazioni metaboliche sebbene entrambi convergano su sintomi depressivi atipici.

Un approccio sicuramente innovativo capace di individuare un profilo clinico più chiaro e omogeneo di pazienti e di identificare il meccanismo di collegamento tra l’adiposità e una specifica forma di depressione come una vera e propria “firma metabolica”. Una dettagliata fenotipizzazione metabolica dei pazienti con obesità e depressione atipica sembra sempre più necessaria e può rappresentare un obiettivo prezioso per interventi volti all’ottimizzazione delle strategie di prevenzione e trattamento di entrambe le condizioni.

The association between adiposity and atypical energy-related symptoms of depression: A role for metabolic dysregulations.

Alshehri T, Mook-Kanamori DO, de Mutsert R, Penninx BW, Rosendaal FR, le Cessie S, Milaneschi Y. Brain Behav Immun. 2023 Feb;108:197-203. doi: 10.1016/j.bbi.2022.12.005. Epub 2022 Dec 6.

Altri articoli di interesse:

Metabolomic and inflammatory signatures of symptom dimensions in major depression.

Brydges CR, Bhattacharyya S, Dehkordi SM, Milaneschi Y, Penninx B, Jansen R, Kristal BS, Han X, Arnold M, Kastenmüller G, Bekhbat M, Mayberg HS, Craighead WE, Rush AJ, Fiehn O, Dunlop BW, Kaddurah-Daouk R; Mood Disorders Precision Medicine Consortium. Brain Behav Immun. 2022 May;102:42-52. doi: 10.1016/j.bbi.2022.02.003.

Milaneschi, Y., Lamers, F., Berk, M., & Penninx, B. W. J. H. (2020). Depression Heterogeneity and Its Biological Underpinnings: Toward Immunometabolic Depression. Biological psychiatry, 88(5), 369–380. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2020.01.014