Association of Bariatric Surgery With Cancer Risk and Mortality in Adults With Obesity

Background: L’obesità aumenta l’incidenza di alcuni tipi di cancro e la mortalità a questi correlata, ma resta da definire se il calo ponderale intenzionale sia in grado di ridurre questo rischio.

Obiettivi: L’obiettivo di questo studio è stato indagare se la chirurgia bariatrica sia associata a una riduzione del rischio e della mortalità per cancro.

Metodi: In questo studio retrospettivo, osservazionale, di coorte (Surgical Procedures and Long-term Effectiveness in Neoplastic Disease Incidence and Death -SPLENDID-) sono stati inclusi 30318 pazienti adulti con BMI ≥35 Kg/m2 (età mediana 46 anni; BMI mediano 45 Kg/m2; donne 77%; bianchi 73%), di cui 5053 sottoposti a chirurgia bariatrica (CB) tra il 2004 e il 2017 e 25265 sottoposti a trattamento non chirurgico (controlli –CTRL-), con un follow-up medio di 6.1 anni. I pazienti operati sono stati sottoposti a bypass gastrico Roux-en-Y (n=3348; 66%) e sleeve gastrectomy (n=1705; 34%). L’endpoint primario consisteva nella comparsa di 1 dei 13 tipi di cancro ritenuti associati all’obesità dall’International Agency for Research on Cancer Handbook Working Group (adenocarcinoma esofageo, carcinoma a cellule renali, carcinoma mammario postmenopausale, tumore del cardias, del colon, del retto, epatico, della colecisti, del pancreas, dell’ovaio, endometriale, tiroideo e mieloma multiplo). Endpoint secondari dello studio erano l’incidenza e la mortalità per tutti i tipi di cancro.

Risultati: La differenza media di peso corporeo tra i due gruppi (CB e CTRL) a 10 anni era di 24.8 Kg (con un calo ponderale superiore del 19.1% nel gruppo CB).
Durante il follow-up, è stato diagnosticato un tumore associato all’obesità in 96 pazienti del gruppo CB e in 780 pazienti del gruppo CTRL (incidenza di 3 casi vs 4.6 su 1000 persone/anno, rispettivamente), con un’incidenza cumulativa a 10 anni del 2.9% e del 4.9% rispettivamente (differenza del rischio assoluto 2%; HR corretto 0.68, p=0.002). Nel gruppo CB, l’incidenza di tumori associati all’obesità era più alta in coloro che avevano perso meno del 24% del peso (primo quartile), mentre cali ponderali maggiori erano associati a un più basso rischio di cancro in una modalità dose-dipendente. I due tipi di cancro più comuni erano il carcinoma mammario e dell’endometrio.
L’incidenza di tutti i tipi di cancro è stata di 6.3 casi vs 0.8 su 1000 persone/anno con un’incidenza cumulativa a 10 anni del 6.8% nel gruppo CB e del 8.3% nel gruppo CTRL (differenza del rischio assoluto 1.5%; HR corretto 0.83, p=0.04).
La morte per cancro è stata riportata in 21 pazienti del gruppo CB e in 205 pazienti del gruppo CTRL (incidenza di 0.6 eventi vs 1.2 su 1000 persone/anno, rispettivamente), con un’incidenza cumulativa a 10 anni del 0.8% nel gruppo CB e del 1.4% nel gruppo CTRL (differenza del rischio assoluto 0.6%; HR corretto 0.52, p=0.01).
Durante il follow-up, i pazienti del gruppo CB si erano sottoposti a test di screening per il cancro della mammella, del colon-retto e della prostata con maggiore frequenza rispetto a quelli del gruppo CTRL.

Conclusioni: Negli adulti con obesità, la CB è associata a una significativa riduzione del rischio e della mortalità per cancro.

Commento: Questo studio non è certo il primo studio osservazionale che dimostra l’associazione tra chirurgia bariatrica e riduzione del rischio di cancro. Già nel lungo follow-up del Swedish Obese Study (SOS) che ha incluso 2010 pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica e 2037 controlli, la chirurgia bariatrica è risultata associata a un più basso rischio di cancro (HR 0.67), sebbene nell’87% dei casi si trattasse di interventi di gastroplastica o di bendaggio gastrico, oggi sostituiti da più efficaci procedure (Sjöström L et al. Lancet Oncol 2009). Anche un altro grande studio multicentrico ha riportato un più basso rischio di tutti i tipi di cancro (HR 0.67) e di quelli associati all’obesità (HR 0.59) in 22198 pazienti sottoposti a interventi di bypass gastrico e sleeve gastrectomy rispetto a 66427 controlli, in un follow-up medio di 3.5 anni (Schauer DP et al. Ann Surg 2019). Dati confermati anche da una più recente metanalisi che ha incluso 8 studi osservazionali per un totale di oltre 600000 pazienti (Wiggins T et al. Obes Surg 2019).
Per quanto riguarda, invece, l’associazione tra il calo ponderale e la mortalità per cancro, il presente studio si inserisce in un contesto di minori evidenze. Il solo studio finora presente comparava 6596 pazienti sottoposti a RYGB e 9442 controlli, riportando una mortalità per cancro più bassa nel primo gruppo (HR 0.54) durante un follow-up di 12.5 anni (Adams TD et al. Obesity 2009).
I meccanismi attraverso i quali l’obesità aumenta il rischio di cancro non sono del tutto noti. Si ritiene che in soggetti geneticamente predisposti l’obesità acceleri lo sviluppo di tumori attraverso l’infiammazione cronica, l’aumentato rilascio di steroidi sessuali e adipochine, l’iperinsulinemia, modificazioni epigenetiche e del microbiota intestinale. In accordo con questo, la sovrapposizione delle curve di Kaplan-Meier relative all’incidenza di cancro associato all’obesità dei pazienti sottoposti a RYGB con quelle dei pazienti sottoposti a SG suggerisce che il calo ponderale stesso, piuttosto che meccanismi procedura-specifici, sia il principale meccanismo di riduzione del rischio.
Altri elementi di interesse in questo studio sono la risposta dose-dipendente e la divergenza delle curve di Kaplan-Meier dei soggetti operati rispetto ai controlli dopo 6 anni di follow-up (dato, quest’ultimo, confermato da un precedente piccolo studio di coorte – Stroud AM et al. Surg Obes Relat Dis 2020-), in quanto richiamano l’attenzione sull’importanza dell’entità del calo ponderale e del mantenimento dei risultati raggiunti con l’intervento stesso.
Per quanto riguarda la soglia del calo ponderale necessario per osservare una significativa riduzione del rischio, vi sono dati discordanti che richiedono ulteriori studi e conferme. Mentre alcuni autori non hanno osservato un’associazione tra l’entità del calo ponderale e la riduzione del rischio di cancro, un precedente studio riporta differenze significative tra coloro che perdono più e coloro che perdono meno del 20% del peso corporeo (Stroud AM et al. Surg Obes Relat Dis 2020).
Se lo studio di Aminian da un lato conferma le precedenti evidenze, dall’altro non permette di chiarire se altri confondenti, quali per esempio bias di selezione, giochino un ruolo, seppur parziale, nelle associazioni osservate. Infatti, in assenza di studi randomizzati, nonostante siano state effettuate correzioni nei modelli statistici e analisi di sensibilità, non è possibile escludere che i pazienti che decidono di sottoporsi a un intervento di chirurgia bariatrica abbiano caratteristiche diverse (per es. sotto il profilo socio-culturale) rispetto a coloro che la rifiutano, o che le modifiche dello stile di vita che si richiedono ai candidati alla chirurgia contribuiscano alla riduzione del rischio.

Association of bariatric surgery with cancer risk and mortality in adults with obesity.
Aminian A, Wilson R, Al-Kurd A, Tu C, Milinovich A, Kroh M, Rosenthal RJ, Brethauer SA, Schauer PR, Kattan MW, Brown JC, Berger NA, Abraham J, Nissen SE.
JAMA. 2022 Jun 28;327(24):2423-2433. doi: 10.1001/jama.2022.9009.