Anomalie strutturali del cervello nell’obesità in relazione con età, rischio genetico e disturbi psichiatrici.

Brain structural abnormalities in obesity: relation to age, genetic risk, and common psychiatric disorders

Evidence through univariate and multivariate mega-analysis including 6420 participants from the ENIGMA MDD working group

Anomalie strutturali del cervello nell’obesità in relazione con età, rischio genetico e disturbi psichiatrici.

Evidenze da mega-analisi univariate e multivariate su 6420 individui dello studio ENIGMA MDD

Abstract

Le evidenze più recenti suggeriscono che l’obesità abbia un impatto sulla fisiologia cerebrale a più livelli. Questo lavoro mira a chiarire la relazione tra obesità e struttura cerebrale, utilizzando la risonanza magnetica strutturale (n = 6420) e i dati genetici (n = 3907) dal gruppo di lavoro ENIGMA Major Depressive Disorder (MDD). L’obesità (BMI > 30) è associata in modo significativo ad anomalie corticali e sottocorticali sia nelle analisi univariate che multivariate, indipendentemente dalla diagnosi di MDD. Gli effetti più pronunciati si ritrovano nell’associazione tra obesità e spessore della corteccia tempro-frontale inferiore. La distribuzione regionale delle alterazioni cerebrali osservata nell’obesità e l’effect size della riduzione dello spessore corticale presentano notevoli somiglianze con i modelli corrispondenti degli studi precedentemente pubblicati sui disturbi psichiatrici. Un punteggio più elevato di rischio poligenico per l’obesità è correlato con l’area occipitale inferiore. Inoltre, è emersa una significativa interazione età x obesità sullo spessore corticale. Questi risultati supportano l’interazione neurobiologica tra obesità e struttura cerebrale in condizioni fisiologiche e patologiche.

Commento

L’obesità è uno dei principali problemi di salute pubblica, ma solo recentemente sono stati esplorati i possibili correlati neurobiologici.

Negli individui con obesità, le tecniche di neuroimaging hanno identificato alterazioni cerebrali sia strutturali che funzionali; uno dei risultati più solidi è quello di una diminuzione di volume della sostanza grigia.

Sebbene i dati della correlazione tra il BMI e le diverse alterazioni strutturali cerebrali siano stati replicati da molti studi, la comprensione dei meccanismi che sono alla base della relazione tra obesità e cervello è ancora limitata. La letteratura scientifica recente ipotizza che l’obesità sia correlata ad alterazioni delle aree cerebrali coinvolte nei meccanismi di regolazione dell’impulsività e di ricompensa, come la corteccia orbito-frontale e il nucleo striato.

Nei pazienti con obesità i disturbi psichiatrici hanno un’elevata prevalenza e, in particolare, è stata evidenziata un’associazione bidirezionale tra obesità e depressione maggiore. È stato anche riportato che le alterazioni strutturali cerebrali dell’obesità sono sovrapponibili a quelle riscontrate nel cervello dei pazienti depressi. Ciò nonostante, la maggior parte dei dati sui correlati cerebrali dell’obesità provengono da studi su pazienti che non hanno disturbi psichiatrici comorbidi (criterio di esclusione).

Questo studio ha l’obiettivo di indagare le alterazioni strutturali cerebrali presenti nell’obesità sia in pazienti affetti anche da depressione che negli individui sani. Un ulteriore quesito riguarda la relazione tra le alterazioni strutturali cerebrali dell’obesità e l’invecchiamento. È interessante notare che, mentre in età adulta l’obesità e il volume della sostanza grigia sono inversamente correlati, in

età evolutiva i pochi dati pubblicati sulle anomalie strutturali del cervello correlate all’obesità forniscono risultati contrastanti.

Pertanto, sarebbe utile indagare se il deterioramento strutturale del cervello sia già rilevabile nei bambini e negli adolescenti e se le alterazioni strutturali possano variare in funzione dell’età.

Il progetto di ricerca ENIGMA-MDD sul disturbo depressivo maggiore (MDD) è uno studio multicentrico a cui ad oggi partecipano 40 gruppi di lavoro internazionali provenienti da 14 diversi paesi del mondo. Nel database sono presenti le scansioni cerebrali di circa >5.000 pazienti con MDD e >9.000 controlli. L’obiettivo principale del gruppo di lavoro ENIGMA-MDD è quello di identificare i marcatori di imaging cerebrale che discriminano i pazienti con depressione dai controlli sani, utilizzando immagini (elaborate secondo il protocollo dello studio) di sottopopolazioni diverse. I risultati di questo lavoro provengono da dati di brain imaging (Risonanza magnetica strutturale- immagini ad alta risoluzione T1 pesate) e antropometrici (BMI, body mass index) di un campione totale di 6420 individui (età media 42,91, SD=15,26; 56,95% femmine; BMI medio= 25,97, SD=4,97) che comprendeva controlli sani (HD: n=3519) e i pazienti con disturbo depressivo maggiore (MDD: n 2901) appartenenti allo studio ENIGMA MDD. Il campione includeva 1223 partecipanti con obesità (BMI > 30) e 2917 partecipanti normopeso (BMI 18,5–25). Nove dei centri partecipanti allo studio ENIGMA MDD hanno fornito i dati genetici dei pazienti (n=3907). I modelli di regressione lineare che includevano l’obesità come variabile/predittore dicotomico (Modello A) o il BMI come variabile/predittore continuo (Modello B) delle alterazioni strutturali cerebrali hanno prodotto risultati simili. Per testare l’ipotesi di alterazioni strutturali nell’obesità, i dati di neuroimaging sono stati confrontati tra i due gruppi di pazienti con obesità e normopeso. È stato usato un modello di analisi univariata per testare l’associazione tra rischio poligenico di obesità e alterazioni cerebrali. Sono state condotte analisi per esplorare il potenziale effetto interazione del BMI, dell’età e del genere. Per esplorare le possibili somiglianze tra le alterazioni cerebrali dell’obesità e quelle riscontrate nei pazienti con disturbi psichiatrici, i dati di neuroimaging sono stati anche confrontati con quelli precedentemente pubblicati in lavori del gruppo ENIGMA sulla depressione maggiore e sul disturbo bipolare.

Obesità e alterazioni strutturali

L’obesità è stata associata a uno spessore corticale ridotto, in modo più significativo nelle regioni del lobo temporale e frontale. Nei partecipanti con obesità, il volume sottocorticale era aumentato in modo significativo, in particolare nell’amigdala, nel talamo e nel nucleo accumbens. Per escludere il possibile effetto confondente della terapia con farmaci antidepressivi nel gruppo MDD, le analisi sono state ripetute includendo tra i predittori indipendenti l’assunzione attuale di antidepressivi.

Confronto delle alterazioni strutturali cerebrali dell’obesità con i risultati di studi precedenti ENIGMA su pazienti con depressione e disturbo bipolare

Confrontando le immagini delle regioni corticali di interesse ottenute su questo campione con quelle degli altri lavori dello studio ENIGMA, sono state trovate somiglianze nella distribuzione cerebrale delle alterazioni e nella riduzione dello spessore corticale tra obesità e MDD = (r 0,452) e tra obesità e disturbo bipolare (= r 0,513).

Effetto interazione della diagnosi MDD, età e genere

Nel presente studio multicentrico, l’obesità era associata in modo significativo ad alterazioni strutturali cerebrali corticali e sottocorticali, indipendentemente dalla diagnosi di MDD sia nelle analisi univariate che multivariate. L’effetto interazione età x BMI era significativo per la riduzione dello spessore corticale del giro frontale e orbito-frontale. Un ulteriore effetto interazione età x BMI significativo è stato riscontrato per l’aumento del volume dell’ippocampo destro e del talamo sinistro. Inoltre, per esplorare se le alterazioni strutturali BMI-correlate fossero presenti anche in adolescenza, le analisi sono state ripetute nel sottogruppo di partecipanti al di sotto dei 21 anni (n=502), di questi 52 erano affetti da obesità. L’analisi di correlazione tra BMI e alterazioni cerebrali in adolescenza ha mostrato un’associazione positiva e significativa tra il BMI e il volume dell’amigdala. L’effetto interazione sesso x BMI era significativo. Il risultato più consistente è quello della riduzione dello spessore corticale BMI-correlato più significativa nei maschi rispetto alle femmine.

Rischio poligenico di obesità e alterazioni strutturali cerebrali

È stata trovata una correlazione significativa tra il rischio poligenico di obesità e la riduzione dello spessore corticale occipitale. La distribuzione regionale e l’entità della riduzione dello spessore corticale osservato nell’obesità ha notevoli somiglianze con le alterazioni corticali che sono state descritte nei disturbi psichiatrici. Inoltre, il riscontro di interazioni significative tra il BMI e l’età, le differenze di genere così come l’influenza del rischio poligenico, rappresentano punti di partenza rilevanti per approfondire in futuro l’eziologia del danno strutturale cerebrale correlato all’obesità. I risultati evidenziano che lo spessore corticale fronto-temporale inferiore rappresenta l’alterazione strutturale cerebrale correlata all’obesità più significativa e pronunciata. È importante sottolineare che la riduzione dello spessore corticale nell’obesità ha un’entità superiore a quella riscontrata da altri studi nei diversi disturbi psichiatrici, in termini di regioni cerebrali interessate e di effect-size per regione. In linea con le ricerche che mirano a stimare l’età cerebrale individuale sulla base dei dati neuroanatomici, questo studio sottolinea l’importanza di considerare modelli morfometrici multivariati, relativi a fenotipi come l’età e il peso corporeo negli studi futuri.

Le anomalie strutturali cerebrali legate all’obesità sono emerse in analisi separate nei sottocampioni HD (senza depressione) e MDD (con depressione).

Si può concludere quindi che la relazione tra le alterazioni della struttura cerebrale e il BMI non è influenzata in modo significativo dalla co-presenza di depressione. Ciò è perfettamente in linea con i risultati degli studi precedenti che riportano associazioni tra BMI e riduzione della sostanza grigia sia nei pazienti con MDD che nei soggetti sani, disconfermando il possibile effetto interazione tra il peso corporeo e la depressione sulle alterazioni cerebrali.

Inoltre, gli effetti dell’obesità sullo spessore corticale sono moderati dall’età. Questo risultato è dimostrato da una maggiore riduzione dello spessore corticale correlato all’obesità con l’aumentare dell’età.

Complementare a questo dato, nel sottogruppo di pazienti adolescenti le associazioni più significative tra le alterazioni strutturali cerebrali e il BMI non sono state osservate nella riduzione degli spessori corticali ma piuttosto nell’aumento volumetrico dell’amigdala.

Tuttavia, negli adolescenti bisogna evidenziare che, anche se non in modo significativo, il BMI era associato a uno spessore corticale inferiore; è possibile che l’esigua numerosità del campione di adolescenti non abbia consentito il raggiungimento della significatività statistica.

Per quanto riguarda le ipotesi sul ruolo dell’aumento volumetrico dell’amigdala nell’obesità, è importante evidenziare che l’amigdala è implicata nell’apprendimento associativo e nel

condizionamento pavloviano per il cibo edonico, che a sua volta rappresenterebbe un meccanismo cruciale per il futuro aumento di peso.

Si sottolinea che il dato dell’aumento precoce (negli individui sotto i 21aa) del volume sottocorticale e l’assottigliamento corticale legato all’età, lascia immaginare che il danno cerebrale obesità- correlato non segua un percorso univoco; aprendo la strada a linee di ricerca da confermare.

Infine, va riconosciuto che il genere ha un ruolo nel moderare la diminuzione dello spessore corticale correlata all’obesità. Negli uomini la diminuzione dello spessore corticale correlato con il BMI è meno pronunciata rispetto alle donne, come è stato evidenziato da uno studio precedente con metodica PET nel quale l’età metabolica cerebrale delle donne era significativamente più bassa degli uomini.

Il disegno trasversale di questo studio non consente di trarre conclusioni causali sull’associazione tra le alterazioni cerebrali e l’obesità, pertanto, è necessario indagare con studi longitudinali i possibili meccanismi eziologici.

Poiché i correlati strutturali cerebrali dell’obesità superano quelli dei comuni disturbi neuropsichiatrici come la depressione, in termini di regioni colpite e dimensione dell’effetto per regione, i risultati qui presentati dovrebbero spingere i medici e i ricercatori a porre estrema attenzione alla cura dell’obesità e necessariamente ad un cambio di paradigma orientato a prevenire i danni cerebrali che potrebbero rappresentare un prodromo oltre che un correlato dell’eccesso ponderale.

Riferimento bibliografico:

Opel N, Thalamuthu A, Milaneschi Y, Grotegerd D, Flint C, Leenings R, Goltermann J, Richter M, Hahn T, Woditsch G, Berger K, Hermesdorf M, McIntosh A, Whalley HC, Harris MA, MacMaster FP, Walter H, Veer IM, Frodl T, Carballedo A, Krug A, Nenadic I, Kircher T, Aleman A, Groenewold NA, Stein DJ, Soares JC, Zunta-Soares GB, Mwangi B, Wu MJ, Walter M, Li M, Harrison BJ, Davey CG, Cullen KR, Klimes-Dougan B, Mueller BA, Sämann PG, Penninx B, Nawijn L, Veltman DJ, Aftanas L, Brak IV, Filimonova EA, Osipov EA, Reneman L, Schrantee A, Grabe HJ, Van der Auwera S, Wittfeld K, Hosten N, Völzke H, Sim K, Gotlib IH, Sacchet MD, Lagopoulos J, Hatton SN, Hickie I, Pozzi E, Thompson PM, Jahanshad N, Schmaal L, Baune BT, Dannlowski U. Brain structural abnormalities in obesity: relation to age, genetic risk, and common psychiatric disorders : Evidence through univariate and multivariate mega-analysis including 6420 participants from the ENIGMA MDD working group. Mol Psychiatry. 2021 Sep;26(9):4839-4852. doi: 10.1038/s41380-020-0774-9.

Link PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32467648/

Articoli correlati e consigliati:

Milaneschi Y, Simmons WK, van Rossum EFC, Penninx BW. Depression and obesity: evidence of shared biological mechanisms. Mol Psychiatry. 2019 Jan;24(1):18-33. doi: 10.1038/s41380-018- 0017-5. Epub 2018 Feb 16. PMID: 29453413.

Lin Z, Qu S. Legend of Weight Loss: a Crosstalk Between the Bariatric Surgery and the Brain. Obes Surg. 2020 May;30(5):1988-2002. doi: 10.1007/s11695-020-04474-8. PMID: 32096018.