Adipose HuR protects against diet-induced obesity and insulin resistance HuR nel tessuto adiposo protegge dallo sviluppo di obesità ed insulino resistenza indotti dalla dieta

Premesse. La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) comprende un ampio spettro di malattie epatiche,
che vanno dal fegato grasso (steatosi epatica) e la steatoepatite non alcolica (NASH), fino alla cirrosi
ed il cancro del fegato. Diversi fattori contribuiscono alla patogenesi della NAFLD, in particolare
l’elevato consumo di fruttosio, che è stato associato all’aumento dell’adiposità viscerale, resistenza
all’insulina e lipogenesi epatica de novo, cause della steatosi, NAFLD e progressione alla
cirrosi/fibrosi, mentre la restrizione del fruttosio porta all’attenuazione della NAFLD. Tuttavia,
mancano ancora strategie terapeutiche efficaci per la NAFLD. Studi preclinici e clinici hanno suggerito
che i probiotici hanno effetti positivi nel trattamento di patologie gastrointestinali come la malattia
infiammatoria intestinale, la NAFLD e la steatosi epatica alcolica (ALD). È stato dimostrato come
Lactobacillus rhamnosus GG (LGG), il ceppo probiotico meglio caratterizzato, sia utile nella sindrome
metabolica e riduca la steatosi e l’infiammazione epatica indotte dal fruttosio. Inoltre, l’inibizione della
disbiosi del microbioma intestinale e della traslocazione batterica risulta favorire gli effetti probiotici nella
NAFLD. Tuttavia, non sono chiari i meccanismi attraverso i quali i probiotici preservano o inibiscono lo
sviluppo del fegato grasso nella NAFLD associata al fruttosio. Recenti studi hanno dimostrato che il
consumo di fruttosio attiva la proteina epatica carbohydrate responsive-element binding protein
(ChREBP), un fattore che, in risposta ai carboidrati, regola numerosi geni e vie metaboliche, coinvolte
anche nella NAFDL. È stato dimostrato, inoltre, che l’attivazione di ChREBP, mediata dagli zuccheri,
regola la produzione epatica di FGF21. FGF21, prodotto prevalentemente nel fegato ed in quantità minore
nel tessuto adiposo ed altri tessuti, agisce nel tessuto adiposo promuovendo l’espressione di adiponectina
(ADPN), che a sua volta riduce l’accumulo di grasso epatico.

Scopo dello studio. In questo studio è stato valutato il ruolo di FGF21 ed i meccanismi coinvolti negli
effetti protettivi di LGG.

Metodi. Topi knockout (KO) per FGF21 e wild type (WT) sono stati alimentati con una dieta al 30% di
fruttosio per 12 settimane. LGG è stato somministrato ai topi nelle ultime 4 settimane della dieta. È stata
valutata la lipogenesi epatica e l’infiammazione mediata da FGF21-ADPN.

Risultati. L’espressione di FGF21 è risultata fortemente aumentata dopo 5 settimane di alimentazione e
significativamente ridotta dopo 12-settimane di dieta nei topi con NAFLD indotta dal fruttosio. LGG ha
bloccato la riduzione di FGF21, indotto l’aumento di ADPN nel tessuto adiposo e ridotto il grasso epatico
e l’infiammazione nei topi WT, ma non in quelli KO per FGF21. ChREBP è risultata aumentata dal
fruttosio e ridotta da LGG, con una parallela riduzione dei geni lipogenici. La forma metilata della proteina
fosfatasi 2AC (PP2AC), che defosforila ed attiva ChREBP, è risultata aumentata dal fruttosio e
normalizzata da LGG. Anche leucina carbossi metiltransferasi-1, che metila PP2AC, è risultata aumentata
dal fruttosio e ridotta da LGG. Tuttavia, questi effetti positivi di LGG erano ridotti nei topi KO. La
diidrosfingosina-1-fosfato epatica, che inibisce PP2AC è risultata inoltre fortemente aumentata da LGG
nei topi WT, ma attenuata nei KO. LGG ha ridotto anche l’ipertrofia del tessuto adiposo ed incrementato
i livelli sierici di ADPN, che a sua volta regola il metabolismo della sfingosina. Questi effetti risultavano
ridotti nei topi KO.

Conclusioni. La somministrazione di LGG causa l’aumento dell’espressione di FGF21 epatico e dei livelli
sierici di ADPN, risultando nella riduzione dell’attivazione di ChREBP, attraverso la disattivazione di
PP2AC mediata da diidrosfingosina-1-fosfato e successivamente, bloccando l’induzione della NAFLD da
parte del fruttosio. Pertanto, i risultati di questo studio suggeriscono che FGF21 è necessario per gli effetti
benefici di LGG nell’inversione della NAFLD indotta dal fruttosio, attraverso vie di segnale che
coinvolgono FGF21, ADPN e ChREBP.

Zhao C, Liu L, Liu Q, Li F, Zhang L, Zhu F, Shao T, Barve S, Chen Y, Li X, McClain CJ, Feng W.
Fibroblast growth factor 21 is required for the therapeutic effects of Lactobacillus rhamnosus GG against
fructose-induced fatty liver in mice. Mol Metab 2019, In press.