A phenome-wide comparative analysis of genetic discordance between obesity and type 2 diabetes

Un’analisi comparativa a livello fenotipico della discordanza genetica tra obesità e diabete di tipo 2

Riassunto. L’obesità e il diabete di tipo 2 (DT2) sono correlati in modo causale, ma c’è molto eterogeneità nella morbidità associata a queste due condizioni. I meccanismi patogenetici che sottendono tale eterogeneità sono ancora poco chiari. Gli autori utilizzando un approccio guidato dalla genetica per definire due profili di obesità, un profilo concordante ed uno non concordante di diabesità, e confrontano i fenotipi clinici e molecolari associati ai due profili identificati dalla genetica.

Emergono differenze fondamentali in tratti fenotipici quali la mortalità cardiovascolare, la distribuzione del grasso corporeo, il metabolismo epatico, la pressione arteriosa, le frazioni lipidiche ei livelli ematici di proteine coinvolte nel rimodellamento della matrice extracellulare; differenze marginali nell’abbondanza nell’intestino di alcuni Bacteroidetes e Firmicutes.

Un elevato rapporto vita-fianchi, una elevata pressione sanguigna e bassi livelli di colesterolo HDL esercitano un ruolo causale nell’associazione di obesità e diabete. Dei 19 geni che definivano il profilo genetico discordante, 17 geni conferiscono protezione contro il DT2 nell’obesità, e potrebbero rappresentare un obiettivo per una terapia personalizzata con approccio di medicina di precisione.

Commento. La relazione tra l’obesità e il T2D è complessa e, in parte, non del tutto compresa. Oltre l’80% delle persone con T2D presenta obesità, ma il 10-30% delle persone con obesità appare metabolicamente sano e non tutte le persone con obesità sviluppa DT2.

In una certa misura, questa evidenza potrebbe essere attribuita all’imprecisione con cui l’indice di massa corporea (IMC), la metrica convenzionale utilizzata per definire l’obesità, caratterizza l’adiposità. In realtà, ricorrendo alla genetica è possibile identificare delle possibili basi fisiopatologiche per spiegare la discordanza tra obesità e DT2.  Le varianti geniche che gli autori identificano, in buona parte, hanno funzione pleiotropica modulando la distribuzione dell’adipe e la funzione adipocitaria. Lo studio è di notevole interessante aiutando il clinico nella comprensione delle basi fisiopatologiche dell’obesità metabolicamente sana e, al contrario, dell’associazione tra obesità e diabete.

L’approccio metodologico è semplice e snello; le analisi, prevalentemente di “machine learning” e inferenziali   sono effettuate su dati di popolazione accessibili anche pubblicamente (per esempio BioVu, biobanca UK per i dati di mortalità, 1000 genomi, Open GWAS, Finn gen etc) Gli autori identificano una serie di geni che conferiscono un aumento del rischio di sviluppare sia obesità che DT2 (varianti di diabesità concordanti), ed una serie di geni che invece sono associati con un aumento del rischio di obesità ma sembrano protettivi contro il DT2 (varianti di diabesità discordanti). Le varianti genetiche sono raggruppate cosi in due insiemi o profili genici e gli autori ne esplorano l’associazione con oltre 5.000 fenotipi clinici, metabolici e molecolari, nonché con il microbiota intestinale, per identificare tratti, fattori metabolici e processi biologici che contribuiscono al fenotipo di obesità metabolicamente sano e, di converso, al fenotipo metabolicamente malato. Indentificati 67 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) relativamente indipendenti tra loro e fortemente associati a entrambe le condizioni, 48 SNP sono stati definiti come “concordanti” e 19 SNP “discordanti”.

Dal confronto dei profili concordanti e discordanti in un primo set di dati, gli autori trovano una differenza significativa nel rapporto vita-fianchi, nei valori di HDL colesterolo e di pressione, di transaminasi, di SHBG e di urati e nel rischio di ictus.  L’obesità e il DMT2 hanno come comune denominatore l’insulino-resistenza causata dall’eccesso di adiposità. Tra i meccanismi di disaccoppiamento di obesità e diabete la maggiore capacità di espandere il tessuto adiposo nel compartimento gluteo-femorale e nella regione addominale inferiore attorno a organi come il fegato gioca un ruolo fondamentale ed indipendente dalla genetica. La pressione sanguigna anche sembra importante. Sebbene il T2D causi spesso disfunzione vascolare, i cambiamenti nel letto vascolare possono anche precedere le perturbazioni metaboliche attraverso il flusso di nutrienti (per esempio il glucosio) e di ormoni, che interessano il pancreas, i muscoli e il tessuto adiposo.

Queste associazioni venivano confermate in set di dati provenienti da altre coorti e popolazioni. L’analisi dei dati della biobanca UK dimostrava anche l’associazione significativa con la mortalità. Le analisi differenziali procedono evidneziando livelli inferiori di amino acidi ramificati ed amino acidi aromatici nel gruppo con un profilo discordante rispetto al concordante; differenze nei fila di batteri intestinali Bacteroidetes e Firmicutes; differenze nei livelli sierici di alcun proteine come HS6ST2 e TIMP4. HS6ST2 è una proteina espressa nel cervello, nei reni e nelle ovaie, che mostra una forte associazione con l’aumento del peso corporeo e l’insulino-resistenza nei modelli animali knock-out, modulando la proteina probabilmente la differenziazione degli adipociti. Anche TIMP4, il cui gene è prossimale a quello di PPARG, interviene nella modulazione dell’adipogenesi. In un ulteriore database alcuni dei geni con azione pleiotropica associati al profilo discordante, SLC2A2 e SLC22A3, erano associati alla risposta alla metformina. SLC2A2 codifica per il trasportatore del glucosio GLUT2 nel pancreas e nel fegato ed è coinvolto nell’assorbimento intestinale del glucosio; SLC22A3 codifica per OCT3, una proteina ampiamente espressa nei tessuti che favorisce l’aumento di volume degli adipociti e il rimodellamento del tessuto adiposo perivascolare.

Conclusione: Gli autori utilizzano la genetica per “decostituire” il fenotipo obesità rispetto a quello del diabete con un approccio investigativo elegante nella sua apparente semplicità; partendo da analisi trascrittomiche, metabolomiche e metagenomiche, identificano biomarcatori che fanno luce sui meccanismi di azione, aiutano la stratificazione del rischio del paziente con obesità e nell’ identificazione di potenziali bersagli per una terapia sempre più personalizzata.

L’implementazione di un tale approccio investigativo in set di dati sempre più ampi e fenotipicamente dettagliati può affinare la stratificazione del rischio prestando attenzione anche a quelle varianti geniche il cui comportamento si discosta dal modello di associazione generale del profilo cui le varianti sono assegnate, concordante o discordante. Per esempio, nello studio in oggetto nel profilo concordante, l’allele che aumenta l’IMC della variante vicino a TOMM40 aumenta il rischio di T2D ma, a differenza di altri SNP nello stesso profilo, è associato a un migliore profilo lipidico e a una minore mortalità per malattia cardiovascolare oppure nel profilo discordante, la variante SLC2A2 trasmette protezione contro il DT2 nonostante sia associata a peso maggiore e pressione sanguigna più elevata, e a una peggiore funzionalità epatica e a dislipidemia.

Data set sempre più ricchi dovrebbero comprendere anche informazioni circa la risposta alla terapia farmacologica e chirurgica così da essere informativi della migliore terapia per il paziente e fornendo un criterio di precedenza per il ricorso alla chirurgia bariatrica nei pazienti con rischio metabolico più elevato.

Coral DE, Fernandez-Tajes J, Tsereteli N, Pomares-Millan H, Fitipaldi H, Mutie PM, Atabaki-Pasdar N, Kalamajski S, Poveda A, Miller-Fleming TW, Zhong X, Giordano GN, Pearson ER, Cox NJ, Franks PW. A phenome-wide comparative analysis of genetic discordance between obesity and type 2 diabetes. Nat Metab. 2023 Jan 26. doi: 10.1038/s42255-022-00731-5. Epub ahead of print. PMID: 36703017.